Expansión de The Binding of Isaac que mantiene el estilo de shooter de rol y acción en el que los elementos y las salas de la mazmorra se generan de manera aleatoria, dando lugar a un juego con fuerte contenido estilo roguelike. Una vez más controlamos a Isaac en una aventura en la que damos con extraños tesoros que modifican la forma del propio protagonista y le dan habilidades sobrehumanas, muy necesarias para luchar contra hordas de misteriosas criaturas, para descubrir secretos y para, en última instancia, escapar. Veremos más de 100 nuevos objetos, 5 nuevos capítulos, 20 nuevos enemigos, 25 logros nuevos, 15 nuevos jefes, 6 nuevos tipos de sala, 6 nuevos objetos misteriosos (Corazones eternos, cartas de juego y monedas de 10 centavos entre otros), 5 pistas de música nuevas, creadas por Danny B, un nuevo tipo de objeto (los Trinkets), un nuevo modo de desafío con 10 retos únicos, un nuevo personaje desbloqueable (Samson el Beserker, un nuevo capítulo final con nuevo jefe y nuevos finales, varios nuevos sucesos aleatorios, maldiciones, bendiciones, personajes no controlables, videntes.
