'Destroy All Humans! Big Willy Unleashed' es un videojuego de acción y aventura desarrollado por Locomotive Games y publicado por THQ para la plataforma Wii. Si bien en un principio también se planeaba una versión para PS2, esta fue finalmente descartada por falta de financiación, algo similar ocurrió con una versión para PSP en desarrollo. El juego salió a la venta para la consola de Nintendo el 7 de marzo de 2008 en Europa.
La historia de 'Destroy All Humans! Big Willy Unleashed' tiene lugar antes de los hechos ocurridos en 'Path of the Furon', y continúa la historia de 'Destroy All Humans! 2'. Ambientado en 1975, Cryptosporidium 138 y su mentor, Orthopox 13, tratan de lograr que el restaurante de comida rápida que este último regenta, el Big Willy, se vuelva realmente popular. El plan es vender mucha comida para poder deshacerse rápidamente de los cadáveres humanos que Cryptosporidium 138 ha dejado a su paso.